от коронавируса. В условиях гипотетичности и условности продолжительности эффективности и безопасности означает ли это, что темтирование будет продолжаться?
Поясню:
Во-первых, это естественно в теории тестирования, - существует множество видов тестирования, и многие ошибки функциональности сложных систем исправляются уже по ходу эксплуатации.
Например, вакционируя многих, создается, новая нейросеть, необходимо проверить масштабируемость. Как будет увеличиться нагрузка на компоненты системы при увеличении числа пользователей?
Или - провести стрессовое тестирование. Нельзя предугадать абсолютно все условия стресса. Как будет увеличиться нагрузка на компоненты системы при увеличении числа пользователей?
Тестирование стабильности. Достаточно ли надежно работает система на долгом интервале времени?
И т.д и т.п.
В основе этих нюансов т.н тестирование чёрного ящика или поведенческое тестирование. Это- стратегия функционального и нефункционального тестирования без доступа к внутренней структуре компонентов системыс точки зрения внешнего мира, при котором не используется знание о внутреннем устройстве (коде) тестируемого объекта.
Потому и существует несколько техник тестирования и несколько гипотез о том, какая из вакцинных платформ будет наиболее эффективна и, соответственно, какая из вакцин будет создавать наиболее устойчивый иммунитет безопасно.
Техник тестирования "черным ящиком" несколько:
Например - эквивалентное разбиение.
Эта техника включает в себя разделение входных значений на допустимые и недопустимые разделы и выбор репрезентативных значений из каждого раздела в качестве тестовых данных. Буквально, "жизнь покажет" можно ли вакционированному упиваться до чертиков, например, текилой, или можно ли вакционировать больных с каким-то очень редким заболеванием. Да, что там редким, - вопрос безопасна ли вакционирование для людей из группы риска и когда оно становится опасным - через три, пять или семь лет, выяснится, в процессе тестирования. Эта техника называется "Тестирование по сценариям использования". Т.е это нормально.
Основным недостатком любого метода метода тестирования, и методом "черного ящика" тоже, является возможность пропуска границ и переходов, которые не очевидны. Поэтому "гипотезы" строятся на основании тех или иных "геморойных" вызовах.
Первый "гемор" для безопасности - он выявляется по очевидности "опасности" вакцин вообще и в частности. Тот же вирус SARS-CoV-2 (новый штамм COVID-19) размножаясь в теле человека, ищет дополнительный белок, своего рода допинг для активации и распространения, а этот белок содержится в эндотелиальных клетках. Когда он его "находит", то перестраивает сигнальную систему в клетках "под себя" - включает "повышенную передачу". Делает тоже самое и вакцина. А означает это тоже самое, как если бы повышенную передачу использовали постоянно - и по надобности и без нее. Система готовности к имунному ответу - это вызов проститутки по мере оплаты. Это содержание проститутки в штатах. А достигается это за счет возможности нелинеризации процессов передачи сигналов. В отличие от линейной системы нелинейные не обладает свойствами суперпозиции, частота выходного сигнала их зависит от его амплитуды, например. Т.е локально механизмы передачи сигнала будут отличаться. А зависить это будет от их состояния.
В технике полно видов нелинейных звеньев:
звено релейного типа
звено с кусочно-линейной характеристикой
звено с криволинейной характеристикой любого сочетания
звено, уравнение которого содержит произведение переменных или их производных и другие их комбинации
нелинейное звено с запаздыванием
импульсное звено
логическое звено
Вирусологи и биохимики не знают механизма обобщения вируса со вторичным мессенджером - что вы хотите от них?
А, между прочим, многие нелинейные системы в области малых изменений параметров поддаются линеаризации. Но, надо знать тему. Они не знают. Поэтому, надо благодарно, как и "осень жизни" принимать не риск, а 100% гарантию того, что нелинейная положительная обратная связь приводит к развитию в системе режима с обострением. Это уже знание темы.
Режим с обострением - динамический закон, при котором одна или несколько моделируемых величин обращается в бесконечность за конечный промежуток времени. В реальности вместо ухода в бесконечность в этом случае наблюдается обычно фазовый переход.
Фазовый переход в нашем случае - это то, что ВАКЦИНАЦИЯ ПРИВЕТ К ХРОНИЗАЦИИ ПЕРЕДАЧИ СИГНАЛА В КЛЕТКАХ ЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ ТКАНИ НА ПОВЫШЕННОЙ ПЕРЕДАЧИ, Т.Е ВСЕГДА БУДЕТ РАБОТАТЬ В УСЛОВИЯХ КРИТИЧЕСКИХ ВЫЗОВОВ. И однажды такая система пойдет как двигатель ВРАЗНОС. Это динамический ЗАКОН.
Разнос двигателя - это нештатный режим работы электродвигателя или дизеля, а также в некоторых случаях газотурбинного двигателя, при котором происходит неуправляемое повышение частоты вращения выше допустимой. Такой режим у дизеля обычно наблюдается после холодного пуска или при резком сбросе нагрузки.
Если мотор пошел в хороший разнос то глушить его ключиком не поможет.
Включать высокую передачу и резко бросать сцепление на тормозах тоже.
Выход один затыкать воздухан или специальную глушилку, которая при повороте ключа закрывает подачу воздуха в двигун. И это о двигателе машины, а чего затыкать в механизме иммунитета?
Разве что человека с возникшим онкологическим заболеванием парить сказкой о том, что люди просто стали "доживать" до своего рака. ВОЗ, например, прогнозирует, что к 2030 году число людей с диагнозом раковых заболеваний может увеличиться в полтора раза. А между прочим, рак это когда "двигатель" локального иммунитета "идет в разнос" - раковые клетки посылают такие биохимические сигналы, что организм воспринимает опухоль как незаживающую рану и, наоборот, даёт ей дополнительное питание, чтобы ускорить заживление.
Это типичный режим с обострением!
Режимы с обострением подробно изучались в течение многих лет в Институте прикладной математики им. М. В. Келдыша РАН. Можете проверить. Или поверить - рост сердечно-сосудистых, диабетических, онкологических заболеваний, связанных с повреждениями механизмов сигнализации в эндотелиальных клеток в легких, сердце, почках, печени и кишечнике - связаны с режимом с обострением, а он - с вакцинацией. Блять, просто поверьте, что положительная обратная связь (вакцина - это тип обратной связи, при которой выходной сигнал усиливает действие входного сигнала) вызывает рассогласование системы. В конечном итоге существующая система трансформируется в более устойчивую систему, в которой начинают действовать отрицательные обратные связи (вид обратной связи, при котором изменение выходного сигнала системы приводит к такому изменению входного сигнала, которое противодействует первоначальному изменению.
Иными словами, отрицательная обратная связь - это такое влияние выхода системы на вход ("обратное" ), которое уменьшает действие входного сигнала на систему.
) .
В нашем организме есть и положительная и отрицательная обратные связи и положительной на петлю больше. Это петля и есть суть сигнальной системы. Но, если становится на две петли положительной обратной связи становится больше - вот тут то и включаются вместо первичных - вторичные мессеннджеры, вместо воричных - третичные (это фазовые переходы первого рода) , а если на петлю больше отрицательной обратной связи (фазовый перезод второго рода) , а такая обратная связь делает систему более устойчивой к случайному изменению параметров (такая обратная связь компенсирует только часть входного сигнала (см. в соответствующей теме как работает коэффициент обратной связи/отношение количеств петель положительной и отрицательной обратной связи), и потому влияние входа на систему (и выход) будет меньше, хотя и более стабильное ("чёткое" ), так как случайные изменения параметров системы (и, соответственно, колебания выхода) будут в значительной степени скомпенсированы через линию обратной связи), то случай становится нормой. Когда? Вот это и будут проверять. На вас. И, скорее всего, опять "не заметят" связи между вакцинами и ростом хронических заболеваний или острых (таких как рак, заболеваний в хронической форме) . "Не заметят" и рост нейродегенеративных заболеваний таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсон и нервных расстройств типа аутизм - все же они связаны так или иначе с изменениями коэффициента обратной связи. Все наши биологические механизмы построены на сочетании двух видов обратной связи и интегральном инвариантном преобразовании, которое интегрирует обратную связь избыточной петлей положительной в некритических условиях и избыточной петлей отрицательной обратной связи в критических, а связаны они (ижбыточные петли) квадратичной формой. Смысл ее тривиален: если а - это петля отрицательной обратной связи, то а в квадрате - положительная, если в квадрат возвести а в квадрате, то это фазовый переход первого рода, если возвести а в квадрате в возвести а в квадрате еще раз в квадрат, то это фазовый переход второго рода - переход с изменением симметрии вещества, при котором вторые производные термодинамических потенциалов по давлению и температуре изменяются скачкообразно, тогда как их первые производные изменяются постепенно. Для количественной характеристики симметрии при фазовом переходе второго рода вводится параметр порядка, принимающий отличные от нуля значения в фазе с меньшей симметрией, и тождественно равный нулю в неупорядоченной фазе. Этот параметр и есть упомянутый, выше инвариант и коэфицент. Инвариант третьего порядка делает именно то, что делает третичный мессерджер Са ++ в клетке - ускоряет ответ на сигнал до гипертонии или диабетического воспалерия. А если еще раз возвести в квадрат, то получаем четвертую производную, связанную уже не с ускорением, а с темпом, и с этим получаем режим с обострением.
Второй "гемор" - это риск антителозависимого усиления инфекции (ADE), при котором возникает теоретический риск, что антитела из вакцины, предназначенные для борьбы с одним штаммом коронавируса, будут облегчать инфекцию другим штаммом коронавируса. Ученые не до конца понимают, какие именно свойства вакцин провоцируют ADE - поэтому приходится просто экспериментировать и смотреть, есть ли этот эффект или его нет. Проверка на ADE тоже занимает время.
Второй гемор - ученые также не знают, с какой скоростью новый коронавирус будет мутировать. А это может повлиять на частоту, с которой необходимо разрабатывать новые препараты.
И, наконец, основной гемор - и он послужил причиной написания эссе - для наиболее близкой к завершению вакцины и наиболее безопасной - молекулярный механизм естественного иммунного ответа, стимулированного мРНК через PAMP-распознавание неизвестен.
В настоящее время достичь цели производства вакцины пытаются участники более 150 научных проектов. Но лишь десятая часть всех проектов находится в стадии клинических испытаний.
Всего в разработке (вроде как) 6 основных видов вакцин:
ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ ОСЛАБЛЕННОГО ВИРУСА
ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ
ВЕКТОРНЫЕ ВАКЦИНЫ
ДНК-ВАКЦИНЫ
БЕЛКОВЫЕ ВАКЦИНЫ
РНК-ВАКЦИНЫ (МРНК ЕСЛИ ТОЧНО)
Принцип действия всех вакцин основывается на нескольких способах вызвать в организме иммунный ответ, но у каждой из них есть свои преимущества и недостатки.
Вот, что известно о вакцинах на данный момент:
ВАКЦИНЫ НА ОСНОВЕ ОСЛАБЛЕННОГО ВИРУСА
Что это? Вакцина, в состав которой входит очень сильно ослабленный (иначе говоря, аттенуированный) в лаборатории вирус SARS-CoV-2. Вакцины такого типа известны до моего рождения: принцип лежит в основе прививок против кори, эпидемического паротита, краснухи и ветряной оспы.
Каков механизм действия?
Для создания вакцины используют вирус, которым последовательно заражают лабораторных животных. Если насильно "переселить" человеческий вирус в клеточную культуру животных, вирус начнет мутировать. А обычно, мутации идут ослаблением. Обычно, но законов каких либо нет. И появлении во Вьетнаме более заразного типа коронавируса SARS-CoV-2 должно напрягать тех, кто мыслит катеоориями "обычно". Да, что там говорить, если никто так до сих пор и не знает откуда взялся короновирус или испанский грипп!
Короче считается, что после каждого цикла заражения вирус будет все лучше приспосабливаться к новому хозяину - и одновременно становиться все менее опасным для человека. При этом мутировавший "под животное" вирус остается все еще достаточно похожим на исходный "человеческий" , чтобы вызвать у привитого человека полноценный иммунный ответ. Если привитый человек заразится исходным "диким" вирусом, его иммунная система уже будет готова к встрече и быстро справится с болезнью.
Что хорошего в этой вакцине?
Иммунитет от такой прививки держится дольше всего.
В случае COVID-19 это особенно важно, потому что к коронавирусным инфекциям не всегда формируется стойкий иммунитет.
В чем проблема с вакциной?
Ученые очень мало знаем о том, как мутируют вирусы, а они мутируют каждый раз когда передается вирус и от человека к человеку, так что процесс создания "живой" вакцины против вируса, который продолжает мутировать, во многом непредсказуем и самое главное - вченым неизвестно, почему "обычно" - это не "всегда".
Хотя, вот например т.н законы больших чисел (их - два) учитывают принцип, описывающий результат выполнения одного и того же эксперимента много раз дважды - ибо есть требование конечности второго момента (или дисперсии) . С одним моментом связано распределение "Почти всегда", с другим - "По вероятности". Более того, Теорема Маркова утверждает, что Закон больших чисел выполнен, если дисперсия суммы слагаемых растёт не слишком быстро.
Сильная зависимость слагаемых приводит обычно к невыполнению Закона больших чисел.
Короче... Всегда есть шанс, что ослабленный вирус "вернет себе силу" и снова "научится" вызывать болезнь.
Чтобы этого не произошло, ученым приходится очень тщательно исследовать вирусы и организовывать скрупулезные клинические испытания полученной вакцины, которые занимают несколько лет, так как проверять надо и тестировать на любую возможную хуйню - такой препарат появится еще не скоро.
ИНАКТИВИРОВАННЫЕ ВАКЦИНЫ
Что это?
Вакцина, в состав которой входят инактивированные - то есть не способные заражать клетки - вирусы.
Это тоже старый как говно мамонта и проверенный тип вакцин: принцип лежит в основе прививок от полиомиелита и коклюша.
Каков механизм действия?
Чтобы создать вакцину, вирусы инактивируют - нагревают, обрабатывают ионизирующим излучением или дезинфектантами. Хотя белки "убитых" вирусов изменяют форму (то есть денатурируют), их химический состав остается прежним - а сами вирусные частицы отчасти сохраняют первоначальную форму. "Мертвые" вирусы тоже могут вызывать иммунный ответ.
Правда, у таких вакцин есть два недостатка. Во-первых, такие вакцины обычно вызывают слишком слабый иммунный ответ, так что приходится применять вещества - "усилители иммунной реакции" - адъюванты. Задача адъювантов - помочь иммунным клеткам (В-лимфоцитам) выработать больше защитных белков-антител.
Во-вторых, полученный иммунитет не такой стойкий, как в случае вакцин на основе ослабленного вируса, способного некоторое время размножаться в организме. Чтобы поддержать иммунитет, приходится прибегать к повторной вакцинации.
Что хорошего в этой вакцине?
Инактивированные вакцины безопаснее "живых" - ведь в них нет вируса, который может мутировать.
В чем проблема с вакциной?
Скорее всего, инактивированная вакцина к SARS-CoV-2 будет вызывать слабый иммунный ответ. Чтобы она работала хорошо, для нее придется подбирать эффективный адъювант - то есть искать оптимальные параметры фосфолипидной капли-виросомы. Это потребует дополнительного времени и усилий. Еще лет пять-десять. За это время выработается стадный иммунитет или отвернутся инвесторы. Скорее - второе.
ВЕКТОРНЫЕ ВАКЦИНЫ
Что это?
Вакцины на основе совершенно иных вирусов (например, аденовирусов), в которые встроен небольшой ген - участок генома SARS-CoV-2. В результате в составе оболочек безобидных вирусов (их называют "вектором" , то есть транспортом для доставки в клетки) появляются белки-антигены SARS-CoV-2.
Каков механизм действия?
Попав в организм вместе с вакциной, генетически модифицированные вспомогательные вирусы провоцируют иммунный ответ на белки SARS-CoV-2 - то есть работают примерно как "живые" вирусные вакцины.
Разумеется, можно попытаться создать векторные вакцины двух типов - на основе способных и не способных размножаться в организме вирусных частиц. Так и делают.
Скорее всего, вакцины на основе вирусных частиц, способных к размножению внутри клеток организма-хозяина, будут дольше защищать от коронавируса. Однако до стадии клинических испытаний на людях пока дошли только вакцины с вирусами, к размножению не способными.
Что хорошего в этой вакцине?
Согласно замыслу разработчиков, векторные вакцины должны работать так же хорошо, как живые, - но при этом не смогут мутировать. Это плюс.
В чем проблема с вакциной?
Векторные вакцины на основе ослабленного генно-модифицированных аденовирусов недостаточно изучены. Попытки разработать векторные вакцины для борьбы с раком, вирусами ВИЧ, гриппа и Эболы уже предпринимались, но пока ни одна не была одобрена для людей.
Мутировать то они не мутируют, но но нейросети на них обучатся будут. Почему? Потому, что мутировать будут обычные вирусы, а вакцинация создает тот же алгоритм обучения, что и программисты нейросетей
- это отображение некоторого входа в некоторый выход.
Слишком сложно? Сейчас попробуем проще. Одна из идей машинного обучения вообще, нейронной сети и глубокого обучения состоит в том, что обучают некоторое промежуточное представление, то есть декомпозируют задачу на два этапа - сначала выдают первичное представление, то есть "увидели некоторые признаки, а затем делают уже финальный проход". Вот на такую архитектуру очень хорошо ложатся сети зараженных друг от друга людей. Несоответствующая вирусу вакцина, вызывает несоответсвующий имунный ответ, новый вирус встраивает его в свои" знания". Здесь цель - найти такие параметры системы или модели, чтобы она давала те ответы, которые известны. То есть новый вирус позволяет с арой вакцине вызывать имунный ответ, но не против себя.
ДНК-ВАКЦИНЫ
Что это?
Вакцина, которая содержит кольцевую молекулу ДНК (плазмиду), в которой записаны "инструкции" по созданию вирусного белка.
Каков механизм действия?
Попав в клетки привитого человека, кольцевая ДНК станет частью их генома. В результате клетки организма-хозяина получат новую инструкцию, по которой начнут "штамповать" вирусные белки-антигены - и на них будет формироваться иммунный ответ.
Чтобы кусочек ДНК с информацией о вирусных белках наверняка проник в клетки, его можно встроить в геном безобидного вируса-носителя. Этот вирус работает как "внутриклеточный шприц" - забрасывает в клетку свой модифицированный геном, который потом встраивается в ядро (в отличие от векторных вакцин, здесь от безобидного вируса используется только оболочка).
Что хорошего в этой вакцине?
Преимущества такие же, как у векторных вакцин: иммунитет такой же стойкий, как у "живых" вирусных вакцин, но без присущих им недостатков. Поскольку в качестве "вируса-носителя" для плазмиды берется совсем не SARS-CoV-2, нет опасности, что ослабленный вирус мутирует и снова будет вызывать болезнь.
В чем проблема с вакциной?
ДНК-вакцины плохо изучены. Пока применяется всего одна вакцина такого типа - прививка от вируса Зика для лошадей. Ни одна ДНК-вакцина пока не получила разрешения для использования на людях. Да и честно говоря, я бы подумал дважды прежде чем присовывать что либо в свое ДНК. Допустим сегодня вы не в группе риска, это значит какие то участки в ДНК не активированы, а завтра вы в ней, и кто его знает что будет твориться на ДНК уровне между двумя ее участками.?
БЕЛКОВЫЕ ВАКЦИНЫ
Что это?
Вакцина на основе белков-антигенов, то есть "кусочков" вируса.
Каков механизм действия?
Попадая в организм вместе с вакциной, смесь вирусных белков-антигенов провоцирует иммунный ответ.
Что хорошего в этой вакцине?
Такая вакцина безопасна для организма - поэтому ее можно быстро протестировать и пустить в дело.
В чем проблема с вакциной?
Очень сложно получить достаточно вирусных белков, чтобы хватило на вакцину. Кроме того, иммунитет к таким вакцинам, скорее всего, будет нестойким - примерно как в случае инактивированных вакцин.
РНК-яВАКЦИНЫ
Что это?
Вакцина, которая содержит вирусную молекулу, по структуре похожую на ДНК - матричную РНК (мРНК). Эта молекула - "шаблон" , с которого напрямую считывается вирусный белок.
Каков механизм действия?
Препараты на основе мРНК похожи на компьютерную программу: в организм вводится не сам вирусный белок, как в обычных вакцинах, а "код" для него, после чего уже сами клетки тела становятся фабрикой, производящей элементы вируса, которые, в свою очередь, запускают оборонительную реакцию иммунной системы.
Немного поподробнее, так как в силу обьективных и субьективных нюансов этот вид вакцин ближе других к цели.
На днях американская биотехнологическая компания Moderna заявила о том, что приступила к третьей фазе клинических испытаний препарата на основе мРНК. В Канаде за участие в исследовании платят 3500$. Я бы сказал - мало.
В принципе компания Moderna имела достаточную технологическую базу для того, чтобы уложить многолетний процесс разработки вакцины в несколько месяцев и создать действенный способ борьбы с вызвавшим кризис вирусом, будоражит умы инвесторов.
С начала года акции этой компании подорожали с $19,23 до $59. В результате этого ралли г-н Бансель, владеющий 9% Moderna, стал миллиардером. Его состояние теперь оценивается в $1,6 млрд. (рост на 109% с 11 марта)
Известно, что медики могут получить вакцину к осени 2020 года для использования в экстренных случаях. Их ждет за это бонус от правительства США 2 илрд. $
Лично я жду когда они начнут испытания на людях старше 65 лет. В середине июня представители Moderna заявляли, что в начавшейся завершающей фазе клинических исследований примут участие 30 тысяч испытуемых. 40% из них должны составлять люди старше 65 лет, представляющие самую серьезную группу риска с точки зрения тяжести инфекции COVID-19. Пока что тестирование проведено на нескольких десятках волонтеров.
У молодежи с нормальным ВМI действие вакцины уже вызвало у многих испытуемых побочные эффекты, не вызывающие, впрочем, серьезных опасений. Впрочем, задокументирована крапивница. Это как раз случай когда мотор иммунитета идет вразнос. У меня в детстве было. Неприятная штука!
Кстати, фонд Билла и Мелинды Гейтс тоже в этой теме. Он финансирует фирму из Германии под названием CureVac, разрабатывающей вакцины на основе мРНК против разных заболеваний. "Выхлоп", видать, ожидается, не детский:)).
Итак - поподробнее:
Заключенная в липидную наночастицу мРНК попадает в организм вместе с вакциной. Затем липидная частица сольется с мембраной клетки-мишени, а ее содержимое попадет в клетку и превратится в "шаблон" для синтеза вирусных белков-антигенов. В результате собственные клетки организма начнут синтезировать вирусные белки - притом что вирусная ДНК в клеточный геном встраиваться не будет.
Что хорошего в этой вакцине?
Вакцины на основе мРНК имеют хорошие шансы решить все эти проблемы. Стоит лишь расшифровать геном вируса, и вакцину можно разработать за считанные дни. А так как в них не используется материал живого вируса, риск заражения сводится к нулю.