Мир вобще еще не понял, что вступил в стадию новых войн - войн с клиническими исследованиями вакцинации. Клинические исследования лекарственных средств - длительный процесс. Исследование может продолжаться в течение нескольких лет. В зависимости от этапа исследования оно подразделяется на фазы. Различают 4 основные фазы клинического исследования.
Итак, началась война с клиническими исследованиями, их начало - IV Фаза. Эти клинические исследования проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. Её цель - уточнить соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции, уточнить рекомендации по дозировке
В вакцине AstraZeneca (официальное наименование COVID-19 Vaccine AstraZeneca) использована технология вектора на базе аденовируса шимпанзе. Это означает, что при помощи аденовируса в организм доставляется генетическая последовательность, кодирующая клетки на производство антигена - шиповидного белка коронавируса. Иммунная система организма идентифицирует этот белок как "чужой" и активирует иммунный ответ: производство специфических для данного вируса антител и Т-лимфоцитов.
Гемор с этой вакциной в том, что европейские ведомства фиксируют все больше случаев нарушения коагуляции крови (вакцинация препаратом может вызывать тромбоз), но пока неясно, связано это с прививкой или просто с возрастом вакцинированных.
В случае "Спутника" используются два аденовируса человека (тип 26 и тип 5), в случае AZD1222 - аденовирус шимпанзе (ChAdOx1). Во всех случаях векторы не способны размножаться в теле человека. При этом вирус может жить и в людях, и в обезьянах. Человек может заразиться им от обезьяны, а потом заражать других людей. Но При копировании генетического материала у таких вирусов происходит множество мутаций, которые могут привести к тому, что вирус становится патогенным не только для своего хозяина, но и для других.
Вакцины Pfizer/BioNTech и Moderna используют покрытые липидами наночастицы, которые содержат мРНК. Эта информационная РНК передает клеткам приказ производить шиповидные белки коронавируса, после чего иммунная система организма может на них отреагировать. Против различных частей этого белка возникают различные антитела. В вакцине AstraZeneca для доставки клеткам этой инструкции используется аденовирус.
Один режим дозирования (с количеством участников n = 2741) показал эффективность вакцины на уровне 90%. В соответствии с ним AZD1222 вводили в виде половинной дозы, за которой, с интервалом не менее 1 мес, следовала полная. Другой режим дозирования (n = 8895) показал эффективность на уровне 62% при введении двух полных доз с интервалом не менее 1 мес. Комбинированный анализ обоих режимов дозирования (n = 11 636) продемонстрировал среднюю эффективность 70%. Все результаты были статистически значимыми (p ≤ 0,0001).
И в чем же тогда может быть проблема?
Ложный сигнал тревоги?
Дело не в вакцине, а в пациентах?
Рассуждаем... Поскольку измененный вирус лишен возможности размножаться, число зараженных им клеток зависит исключительно от того, какое количество измененного аденовируса вводится в мышцу человека. Как правило, чем больше количество использованного вируса, тем сильнее реакция иммунной системы. "При этом антитела возникают не только против коронавируса, но и против использованного (для доставки инструкций клеткам) аденовируса.
Вообще, вакцинация AstraZeneca состоит из двух инъекций, и ко времени второго укола иммунная система в состоянии опознать не только шиповидный белок коронавируса, но и использованный в вакцине аденовирус шимпанзе. Из-за этого количество вируса, которое доберется до клеток, считается значительно меньше, чем при первой инъекции, и ее эффект, соответственно, будет значительно меньшим. Поэтому, во время исследований вакцина AstraZeneca давала более эффективную защиту в том случае, когда участнику исследования при первой инъекции вводили уменьшенную дозу вакцины. Второй раз - повышенную.
Другой момент. Для производства вакцины AstraZeneca используются специальные клеточные линии, в которых даже измененный вирус способен размножаться, а необходимые для этого белки клетки производят сами. "Зараженные аденовирусом вирусы в основном скапливаются в клетке, после чего их разрушают и очищают до очень высокого уровня".
Другой момент - аденовирус в принципе способен интегрироваться в геном человека, но (считатется) это происходит крайне редко.
В последнее время в клинической практике (в том числе и в онкологии) все чаще используются так называемые вирусные векторы - особые системы на основе рекомбинантных аденовирусов. Они не вызывают развитие инфекции. При этом векторы позволяют доставить терапевтические гены в заданный участок организма и обеспечить лечение заболевания. Но иммунная система организма часто встречает модифицированные вирусы "в штыки". В итоге эффективность лечения значительно снижается, и возникают различные побочные явления. Новое исследование, проведенное международной командой ученых под руководством адъюнкт-профессора Дмитрия Шаяхметова (Вашингтонский Университет, США) поможет в решении этой проблемы. Специалисты США и Японии выяснили, что в "охоте за вирусами" иммунитету помогает система коагуляции крови. Основная задача этой системы - защитить организм от чрезмерной потери крови, за счет образования сгустка крови (тромба). Ключевую роль в коагуляции играет белок фактор Х (FX), именно он запускает весь каскад биохимических реакций.
В ходе исследования иммунного ответа на аденовирус, вызывающий простуду, ученые обнаружили, что FX может связываться с белками капсиды (оболочки вируса, предохраняющей его генетический материал). После этого связанный с FX вирус распознается сенсорами патогенов - рецепторами TLR. Рецепторы включают синтез противовоспалительных белков цитокинов, которые, в свою очередь, запускают весь каскад иммунных реакций. Таким образом, FX, не являющийся иммунным белком, все же участвует в защите организма от аденовирусов. Для подтверждения этого, ученые провели эксперимент с мутировавшим аденовирусом, не способным связываться с FX. Этот вирус не был распознан рецепторами TLR4, и иммунные реакции не были запущены.
А теперь предположение!!!
TLR4 является членом семейства толл-подобных рецепторов (TLR), играющих фундаментальную роль в распознавании патогенов и активации врожденного иммунитета . Они распознают ассоциированные с патогенами молекулярные паттерны ( PAMP ), которые экспрессируются на инфекционных агентах, и опосредуют производство цитокинов, необходимых для развития эффективного иммунитета. TLR являются высококонсервативными от растений до дрозофилы и человека и имеют структурное и функциональное сходство. Различные TLR демонстрируют разные паттерны экспрессии.
TLR4 возник, когда TLR2 и TLR4 разошлись около 500 миллионов лет назад, в начале эволюции позвоночных. Выравнивание последовательностей экзонов TLR4 человека и человекообразных обезьян продемонстрировало, что с момента нашего расхождения с нашим последним общим предком с шимпанзе произошло не так много эволюции в TLR4 человека; Экзоны TLR4 человека и шимпанзе различаются только тремя заменами, в то время как люди и павианы на 93,5% сходны во внеклеточном домене. Примечательно, что люди обладают большим количеством ранних стоп-кодонов в TLR4, чем человекообразные обезьяны.
Внутриклеточный транспорт TLR4 зависит от GTPase Rab-11a , и нокдаун Rab-11a приводит к затрудненному привлечению TLR4 к фагосомам, содержащим E.coli, и последующему снижению передачи сигнала через MyD88-независимый путь.
Были идентифицированы различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) TLR4 у людей, и для некоторых из них сообщалось о связи с повышенной восприимчивостью к грамотрицательным бактериальным инфекциям или более быстрым прогрессированием и более тяжелым течением сепсиса у пациентов в критическом состоянии. При инсулинорезистентности Фетуин-А облегчает связывание липидов с рецепторами, тем самым способствуя инсулинорезистентности . При прогрессировании рака Экспрессия TLR4 может быть обнаружена на многих опухолевых клетках и клеточных линиях. TLR4 способен активировать пути MAPK и NF-κB , что указывает на возможную прямую роль клеточно-автономной передачи сигналов TLR4 в регуляции канцерогенеза, в частности, за счет повышенной пролиферации опухолевых клеток, ингибирования апоптоза и метастазирования .
ровни экспрессии TLR4 были самыми высокими среди TLR в линии клеток рака молочной железы человека MDA-MB-231, и нокдаун TLR4 приводил к снижению пролиферации и снижению уровней IL-6 и IL-8 . С другой стороны, передача сигналов TLR4 в иммунных и воспалительных клетках микроокружения опухоли может приводить к продукции провоспалительных цитокинов ( TNF , IL-1β , IL-6, IL-18 и т. Д.), Иммуносупрессивных цитокинов ( IL-10 , TGF- β и др.) и ангиогенных медиаторов ( VEGF , EGF , TGF-β и др.). Эти действия могут привести к дальнейшей поляризации связанных с опухолью макрофагов , превращению фибробластов в опухолевые фибробласты, ассоциированные с раком, превращению дендритных клеток в ассоциированные с опухолью ДК и активации проколкогенных функций незрелых миелоидных клеток - супрессор миелоидного происхождения Клетки (MDSC).
При беременности Активация TLR4 при внутриутробных инфекциях приводит к нарушению регуляции синтеза простагландинов, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры матки.
Активация TLR4, индуцированная морфином, ослабляет подавление боли опиоидами и усиливает развитие толерантности к опиоидам и зависимости , злоупотребления наркотиками и других негативных побочных эффектов, таких как угнетение дыхания и гипералгезия. Лекарства-кандидаты, нацеленные на TLR4, могут улучшить лечение боли на основе опиоидов .
Короче, привязка обезьяннего аденовируса к рецепторам TLR4 видится ближайшей возможной проблемой вакцины AstraZeneca. Есть специфические различия в активации TLR4 у разных людей. Возможно, тоже касается и вакцины "Спутник", но статистика ее применения - дело за семью печатями. Трудно давать однозначные оценки. Но "война" покажет соотношение риска к пользе вообще и в отдельных популяциях и/ или условиях, выявить редкие нежелательные реакции.